Главным героем фильма "Серьёзный человек" является Ларри Гопник, профессор еврейского колледжа на Среднем Западе в 1976 году. Ларри начинает задаваться вопросом о ценности жизни, когда он обнаруживает, что его жена хочет развестись. У него также проблемы с его детьми, ворующими деньги из его кошелька и его братом-бездельником, который поселился у него, потому что у него нет ни денег, ни зрелости для того, чтобы жить своей собственной жизнью.
Генри – провокационный стендап-комик. Энн – всемирно известная оперная певица. В свете прожекторов они кажутся крепкой и гламурной парой. Их жизни переворачивает рождение первого ребенка – девочки Аннетт с необычным даром.
Куин - середнячок, парень, которому с женщинами не очень то и фартило, но судьба таки подарила ему счастье любить и быть любимым. Пока он планирует объясниться со своей девушкой и предложить руку, сердце и кольцо в дополнение, в него влюбляется длинноногая блондинка и так просто она сдаваться не планирует!
Двое молодых талантливых физиков с зашкаливающим IQ живут по соседству с типичной яркой блондинкой, мечтающей к тому же стать актрисой. Одному из ученых, Леонарду, блондинка нравится. Другой же, Шелдон, не видит перспективы в их отношениях: "Вы с ней разных биологических видов".